Medicina Ortomolecular

PHYTOINFONº 5 - PUBLICACIÓN DE LA ACTUALIDAD DE LAS ISOFLAVONAS DE SOJA EN EL CLIMATERIO.

THS debate a la orden del día.

PHYTOINFONº 5 - PUBLICACIÓN DE LA ACTUALIDAD DE LAS ISOFLAVONAS DE SOJA EN EL CLIMATERIO.

THS debate a la orden del día.

De forma concomitante, existe un debate actual que afecta a miles de mujeres españolas que siguen un tratamiento hormonal sustitutivo (THS).
En Julio de 2002, el JAMA (2) - Journal of the American Medical Association-  anunciaba que el Women´s Health Initiative Study(WHI) - realizado en 1997 con 16.608 mujeres con el fin de evaluar el beneficio de la THS sobre la salud cardiovascular y el riesgo de cáncer-, era interrumpido antes de su conclusión fijada para el 2005 por iniciativa de los organismos nacionales de Salud. Así es, este estudio muestra un aumento del 41% del riesgo relativo de accidente cardiovascular y del 26% del de cáncer de mama, frente a una disminución del 37% del cáncer colonorectal y del 34% de las fracturas del cuello del fémur. Aunque los tratamientos utilizados en los E.E.U.U. (estrógenos conjugados equinos asociados a acetato de medroxiprogesterona) difieren de los prescritos en España, estos resultados han suscitado en el mundo médico y en la mujer nuevas interrogantes en cuanto a la seguridad de una THS frente al riesgo de cáncer de mama, entre otros.
Además, un nuevo estudio realizado en Inglaterra en más de un millón de mujeres británicas de edades comprendidas entre los 50 y los 64 años- la MWS: Milion Women Study - , confirma los resultados del estudio WHI poniendo de manifiesto un riesgo de cáncer de mama a largo plazo; pero esta vez, con THS prescrita habitualmente en Europa (3). En un principio, las observaciones epidemiológicas permiten mostrar que la incidencia de cánceres hormonodependientes- tales como el cáncer de mama y próstata- es bastante menor en los países asiáticos que en Norteamérica y Europa (4). Además de los factores medioambientales, los factores nutricionales, con un consumo importante de soja en Asia y escaso en Occidente, serían la causa. Según Lee (5), la incidencia más importante de cáncer está relacionada con una alimentación tipo “occidental” -  rica en grasas y en carnes-, mientras que un consumo importante de soja induciría un efecto protector contra el cáncer de mama.

Isoflavonas de soja y cáncer de mama

¿Cuáles son las perspectivas?
Existe una movilización nacional en la lucha contra el cáncer. Las últimas cifras registradas son más que inquietantes. En España cada año mueren de cáncer 98.000 pacientes, lo que representa el 27% de las defunciones. En el hombre es la primera causa de mortalidad y en la mujer, la segunda  por detrás de las enfermedades cardiovasculares. En mujeres, el cáncer más frecuente es el de mama, seguido del cáncer colonorrectal y de endometrio (1).
El problema de la patología del cáncer reside en una multiplicación y una anarquía a nivel de la organización celular que prolifera gracias a un aumento local de la vascularización, favoreciendo las eventuales metástasis.
En un principio, las propiedades anticancerígenas de las isoflavonas se han atribuido a su efecto antiestrogénico, resultante de la competición con elestradiol por parte de sus receptores específicos (21).
En lo que respecta al mecanismo de acción de las isoflavonas sobre el metabolismo celular, los ejes de investigación actual conducen esencialmente en las siguientes direcciones:

 • Su acción sobre la tirosin-kinasa y la ADN topoiso- merasa II
 • Su papel en la angiogénesis
 • Su papel en la inducción de la apóptosis
 • Su efecto antioxidante

La tirosinkinasa y el ADN topoisomerasa II

La tirosinkinasa favorece el crecimiento y la multiplicación celular permitiendo la transducción a nivel del núcleo celular. Aunque los puntos diana moleculares de las isoflavonas sean variados (5-reductasa, aromatasa, 17-hidroxi- deshidrogenasa), hay que reseñar que las más descriptas son la tirosin-kinasa y la ADN topoisomerasa II, enzimas clave de la cancerogénesis.
Las isoflavonas ejercerían un efecto protector contra el cáncer al ser que inhibidores de la tirosin-Kinasa y de la ADN topoisomerasa II.
En la actualidad, la comunidad científica y médica muestra un interés creciente por las isoflavonas de soja y su actividad anticarcinógena.
 
IsoflavonaTK: Tirosinkinasa TI: Topoisomerasa

Modificación de la síntesis de proteína con un papel mitógeno.
Según han apuntado diversos investigadores, la inhibición de la actividad de dichas enzimas no sólo representaría una posibilidad de inhibición del crecimiento de las células tumorales sino que, también en ciertas condiciones de la inducción,  limitaría las mutaciones (modelos experimentales). Los estudios de Akiyama (24), Peterson y Barnes (25) muestran que la genisteína es un potente inhibidor de la tirosinkinasa. Este complejo mecanismo se ha demostrado in vitro con dosis elevadas de isoflavonas (26).
Otro fenómeno en cancerología es la angiogénesis que favorece la microvascularización tumoral, el crecimiento tumoral y la diseminación del cáncer con sus metástasis. El mecanismo de la angiogénesis es complejo y tiene relación con la producción y la regulación de los factores de crecimiento (bFGF, VEGF,PD-ECGF, HGF). Este mecanismo no está controlado por un solo factor, sino por un serie de inductores e inhibidores producidos por células normales o tumorales. Las concentraciones de ciertos factores de crecimiento serán más elevados en ciertos tumores. La angiogénesis - mecanismo habitualmente controlado y limitado-, puede llegar a ser incontrolado y patológico en el desarrollo de los tumores.
Así, Fotsis y asociados (18) demuestran que in vitro que la genisteína recogida en la orina de sujetos con buen estado de salud y con una alimentación vegetariana, actuaba como inhibidor de la angiogénesis.
 

Regulación de los factores de crecimiento

Factores de crecimiento bFGF, VEGF, PD-ECGF, HGF

ACTIVACIÓN, MIGRACIÓN, PROLIFERACIÓN:

Isoflavonas de soja y cáncer de mama, ¿un futuro prometedor?

En los años 1985-1990, se realizaron cierto número de estudios para evaluar la relación entre la ingesta de soja y la prevención del cáncer de mama. Lee (5),
en un estudio llevado a cabo con 200 mujeres chinas de Singapur, muestra que la toma diaria de 55 g de proteínas de soja disminuye un 60% el riesgo de cáncer de mama en la mujer premenopáusica, pero no tiene ninguna incidencia en la mujer menopáusica.
En 1995, Hirose y asociados (6) realizó un estudio con 1.186 mujeres a las que se les había detectado un cáncer de mama. Las conclusiones de este estudio muestran que la disminución de los riesgos de cáncer en la premenopausia sería más importante en las mujeres que consumían tofu -preparación a base de soja- más de tres veces por semana, en tanto que no se encontró efecto alguno en las mujeres menopáusicas.
Wu y asociados (7) realizó durante cuatro años un estudio con 597 mujeres de origen asiático (China, Japón, Filipinas) repartidas en dos grupos: el primero acogía a las mujeres nacidas en Asia y que vivían en Estados Unidos, mientras que el segundo agrupaba a las mujeres de origen asiático nacidas y residentes en Estados Unidos. Con una toma de soja por semana, las mujeres del primer grupo presentaban un riesgo relativo de cáncer de mama de 0,79, mientras que las del segundo grupo tenían un riesgo de 0,93.
Asimismo, este estudio pone en evidencia que consumir soja más de ciento veinte veces al año (o sea, más de dos veces a la semana) reduce el riesgo de cáncer de mama un 50% en el primer grupo y un 20% en el segundo.
Aunque estos estudios sugieren en su conjunto una protección mediante una alimentación rica en soja frente al cáncer de mama en la mujer premenopáusica, hay que reseñar que el estudio encabezado por Yuan y al (8) en China (Shangai y Tianjin) con 834 mujeres, no muestra en sí mismo ninguna asociación entre la toma de soja y cáncer de mama. La interpretación de estos resultados revela ciertas incoherencias, pues los estudios realizados no siempre respetan la misma metodología (cantidad y naturaleza de la soja, variación en la dieta, etc.). Posteriormente, se han realizado numerosos estudios con más rigor en la metodología. Entre los último, podemos citar el realizado en 2001 por Dai y al (9) con mujeres Chinas viviendo en Shangai.
Unas 1.459 mujeres con cáncer de mama y 1556 mujeres testigo utilizaron el Food Frequency Questionnaire (FFQ). En el grupo testigo, las mujeres que consumían soja al menos una vez a la semana presentaban una disminución del riesgo relativo de cáncer de mama del 22% con respecto a las mujeres que la tomaban en menos ocasiones. Las mujeres del cuartil más alto (consumo de al menos 79 mg de isoflavonas diarios) presentaban una disminución del riesgo relativo de cáncer de mama del 34% con respecto a las mujeres del cuartil más bajo (consumo de unos 12 mg de isoflavonas diarios) (OR= 0,66 CI 95% 0,46-0,95) . Estos resultados dejan entrever un futuro prometedor para la soja. Apreciándose esencialmente su efecto beneficioso en las mujeres premenopáusicas, se plantea la cuestión del efecto protector de un consumo precoz de soja.

I N F O SOYA . Impacto del consumo precoz de soja en el cáncer de mama.

Varios estudios epidemiológicos subrayan el interés de un consumo precoz de soja en la prevención del riesgo ulterior de cáncer de mama y precisan que el consumo de soja desde la adolescencia podría facilitar la diferenciación de las células mamarias ante el impacto de agentes carcinógenos. Lamartinière ha realizado varios estudios en este sentido en modelos animales. Demuestra que una exposición neonatal de ratas a la genisteína (a los 2, 4 y 6 días de vida) seguida de un tratamiento con DMBA (dimetilbenzo antraceno, carcinógeno habitualmente utilizado en los estudios), muestra una reducción de los tumores quimio-inducidos en las ratas tratadas con genisteína (10). En otro estudio, Murrill (11) pone de manifiesto que la genisteína administrada en periodo prepubertario produce un efecto protector contra los tumores mamarios cancerosos inducidos por DMBA. Finalmente Wu y asociados (13) compararon desde 1995 hasta 1998, los hábitos alimenticios de 501 mujeres asiáticas residentes en los Estados Unidos con cáncer de mama con 594 mujeres en buen estado de salud, reclutadas bajo los mismos criterios. Este estudio muestra que en las mujeres cuyo consumo de soja era particularmente elevado durante la adolescencia y la vida adulta, presentaban una disminución del riesgo relativo de cáncer de mama del 47% ( OR= 0,53, 95% CI= 0,36-0,78); mientras que en las mujeres que habían reducido su consumo de soja durante la vida adulta sólo presentaban una disminución del riesgo del 23% ( OR = 0,77, 95% CI= 0,51-1,10)
A la luz de estos estudios, parecería demostrarse que el riesgo de desarrollar un cáncer es menor cuando la exposición a la genisteína comienza desde la adolescencia y continúa durante la edad adulta, siendo la prepubertad el período de exposición más favorable a la genisteína para un óptimo efecto protector, por ser éste el periodo de desarrollo de la glándula mamaria.
En los años 1990, algunos estudios realizados por Petrakis (14) y Mac Michael-Phi- (15) han hecho suponer que la genisteína ejercía una actividad estrogénica a nivel mamario. Estos estudios han suscitado diversas dudas debido a sus carencias metodológicas, dejan abierto el debate en lo que se refiere al efecto estrogénico que parece ejercer la genisteína sobre la mama femenina en actividad genital y, más ampliamente, en lo referente a los beneficios de la soja o nocivos en las mujeres con cáncer de mama. Contrariamente, Fotsis (16) registró in vitro la eficacia de la genisteína en la inhibición de la proliferación de diferentes células tumorales. Barnes (17) pone en evidencia los efectos antiproliferantes de la genisteína sobre las células cancerosas de mama. En los años 90, muchos estudios sugerían que la genisteína ejercería efectos opuestos según el nivel de estradiol endógeno, a saber, efectos proliferantes con un nivel de estradiol bajo (mujer menopáusica) y antiproliferante con un nivel de estradiol alto (mujer en actividad genital) . Según Zava y Duwe (19), los efectos proliferantes de la genisteína se producen cuando se utiliza sola; mientras que en presencia del estradiol, sus efectos se muestran antiproliferantes. En la actualidad, los resultados de numerosos estudios dejan entrever una acción bifásica de la genisteína sobre el cáncer de mama, dependiente de la su concentración, de la presencia de estrógenos endógenos y de receptores estrogénicos.

La apoptosis
 
Independientemente de la neoangiogénesis tumoral o en asociación, las isoflavonas inducirían una apóptosis celular in vitro (16). Cualquier célula tiene una duración de vida “programada” que dependerá de fenómenos o mecanismos externos, medioambientales, etc. Esta programación de muerte celular lamada apoptosis, afecta a las células que han tenido una duración de vida “programada”, así como a aquellas que representan una amenaza por modificación de su genoma para convertirse en cancerosas. Zhou y Lee (25), demostraron in vitro que la genisteína reduce la expresión de genes implicados en la respuesta al estrés e inhibe la respuesta al estrés en sí misma mediante modificaciones de la síntesis proteica. Según los autores, este mecanismo explicaría los efectos anticancerígenos de la genisteína.

La acción antioxdante.

Por último, otra de las acciones importantes de las isoflavonas es la disminución del conjunto de enzimas del metabolismo oxidativo. En 1993, Wei y al (28) demostraron la inhibición de la producción de peróxido de hidrógeno por parte de la genisteína. Gracias a la acción antioxidante de ésta, la activación de los procarcinógenos podría ser interrumpida, disminuyendo así el estrés oxidativo celular (29). El conjunto de estos mecanismos de acción podrían explicar el efecto protector de la genisteína en prevención del cáncer de mama, pero -igualmente- gracias a su actividad antiproliferante, las isoflavonas podrían inhibir la carcinogénesis. Los efectos de las isoflavonas de soja en las zonas diana enzimáticas celulares comienzan a ser mejor conocidos, pero aún debemos ser prudentes en la extrapolación a los mecanismos de regulación fisiológica y a sus acciones globales.

Cuadro de la actividad inhibidora de la genistíena

 l l IC 50 Akyama 1987 rosn knasa Osada 1988 ( 30) Proteín-knasa 110Barnes 1995 ( 31) Proliferación ceular 25-40 in vitro Okura 1988 ( 32) Topoisomerasa 110Fotss 1995 ( 16) Angogénes15Fotss 1995 ( 16) Apóptos1501998 ( 33) después 10We1993 ( 28 Antioxdante 30 / . / j. / - jjjjjjI N F O jjjjjjjjBIIÍA 11. Murrill WB and al.-Prepubertal genistein exposure suppresses mammary cancer and enhances gland differentiation in rats. Carcinogenesis, Vol 17. 1451- 1457,1996 12. Lamartinière CA–Protection against breast cancer with genistein: a component of soy. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 71, Nº6, 1705S-1707S, June 2000 13. Wu AHand al. –Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis, 2002 Sep;23( 9) :1491-6 14. Petrakis NLand al –Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre-and postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996, Oct;5( 10) :785-794 15. Mc Michael-Philips DFand al. –Effects of soy- protein supplementation on epithelial proliferation in the histologically normal human breast. American J of Clinical Nutrition, 1998, Vol 68, 1431S-1435S 16. Fotsis T and al. –Genistein a dietary ingested isoflavonoid, inhibits cell proliferation and in vitro angiogenesis. J Ntr 1995, 125 ( 3 Suppl) :790S-797S 17. Barnes S –The chemopreventive properties of soy isoflavonoids in animal models of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1997, Nov-Dec;46( 2-3) :169-79 18. Hsieh CY and al. Estrogenic effects of genistein on the growth of estrogen receptor-positive human breast cancer ( MCF-7) cells in vitro and in vivo. Cancer Res. 1998 Sep 1:58( 17) :3833-8 19. Zaba DT, Duwe G–Estrogenic and antiproliferative properties of genistein and other flavonoids in human breast cancer cells in vitro. Nutr Cancer. 1997;27( 1) :31-40 20. Constantinou Aand al –Consumption of soy products may entrance tamoxifen´s breast cancer preventive effects. Prom Am Assoc Cancer Res. 2001, 42, 826-30 21. Peterson G–Evaluation of the biochemical targets of genistein in tumor cells. J Nutr. 1995 Mar; 12 ( 3 Suppl) : 784S-789S 22. Akiyama T and al –Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Chem. 1987 Apr 25; 262 ( 12) :5592-5 23. Peterson G, Barnes S –Genistein inhibits boths estrogen and growth factor stimulated proliferation of human breast cancer cells. Cell Growth Differ. 1996 Oct; 7(10) :1345-51 24. Arseneault Your –L´utilisation des supplements de phytoestrogènes est-elle sûre chez les femmes avant des antécédents de cancer du sein ? Québec Pharmacie, vol 48, Nº6, Juin 2001 25. Zhou Y, Lee AS –Mechanism for the suppression of the mammelian stress response by genistein, an anticancer phytoestrogen from soy. J Natl Cancer Inst. 1998 Mar 4; 90( 5) :381-8 26. Martin MEand al –Interaction between phytoestrogens and human sex steroid binding protein. Life science 1995, 58, 429-436 27. Martin PMand al –Phytoestrogen interaction with estrogen receptors in human breast cells. Endoc. 1978, 103, 1860-1867 28. Wei Hand al –Antioxidant and antipromotional effects of the soybean isoflavone genistein. Proc Soc Exp Biol Med. 1995 Jan; 208( 1) :124-30 29. Wei Hand al -Inhibition of tumor promoter-induce hydrogen peroxide formation in vitro and in vivo by genistein. Nutr Cancer 1993, 20, 1-12 30. Osada Hand al –Rapid screening method for inhibitors of protein kinase C? J Antibio 1988, 41, 925-30 31. Barnes S –Effects of genistein in vitro and in vivo models of cancer. J Nutr 1995, 125, 777-83 32. Okura Aand al –Effect on genistein on topoisomerase activity and on the growth of ( VAL12) Ha-ras-transformed NIH3T3 cells. Biochem Biophys Res commun 1998, 157, 183-9 33. Fotsis T and al –Phytoestrogens and inhibition of angiogenesis –Baill clin Edocr Metabolism. 1998, 12, 649-66 Así, a débil concentración ( <5-10 mmoll)

La genisteína tendría efectos proliferantes sobre las células mamarias, pero no tendría efecto alguno sobre las células desprovistas de receptores estrogénicos (19) A concentraciones altas (>10 mmoll), la genisteína ejercería una acción antiestrogénica y antiproliferante sobre las células cancerosas de la mama y podría incluso potenciar la acción del tamoxifeno (25). En su estudio, Hsieh (18) demuestra en ratones ovariectomizados, que a débil concentración (10-100 nmoll), la genisteína estimula el crecimiento in vitro de las células cancerosas humanas estrógeno-dependientes (MCF7) e induce la expresión de los genes Ps2;  mientras que a concentraciones elevadas (>20 mM), inhibe su proliferación. La mayoría de los estudios se dirigen en este sentido, teniendo en cuenta que los efectos observados con la genisteína sobre las células cancerosas parecen ser dosis-dependientes.

En este momento, es importante seguir siendo prudentes y determinar con mayor certeza el impacto de la genisteína y qué actividad -proliferante o antiproliferante- predomina en las células mamarias.

La genisteína y el tamoxifeno

Las mujeres menopáusicas con cáncer de mama en las que les está contraindicada la THS, toman a menudo tamoxifeno: molécula de síntesis que ejerce una acción idéntica a la de los estrógenos. Aunque los estudios más antiguos pusieron en evidencia la competencia entre el tamoxifeno y la genisteína, otros estudios más recientes - entre otros los realizados por Constantinou y sus asociados (20)- , muestran el interés de la asociación del tamoxifeno a las proteínas de soja en la rata, con una disminución del número y el tamaño de los tumores y un aumento de la latencia tumoral.
Incluso, si estos estudios bien realizados hacen pensar que el tamoxifeno y las isoflavonas pudieran tener efectos aditivos o sinérgicos antiproliferantes y no efectos antagonistas; sería prematuro considerar que las mujeres que toman tamoxifeno después de un cáncer de mama pueden absorber isoflavonas de soja.
En efecto, no se debe extrapolar sin reservas estos resultados a la mujer, sino que se necesitan estudios clínicos.

Las isoflavonas de soja, una vía abierta en la prevención

Las isoflavonas de soja han encontrado su hueco con una eficacia demostrada en los trastornos del climaterio, en la premenopausia y la menopausia. Ejercen un importante papel cardioprotector y presentan un prometedor potencial en el mantenimiento de la masa ósea en la mujer menopáusica. Como conclusión de la literatura existente, parece que las isoflavonas - en concreto, la genisteína -, desempeña un papel protector en la prevención del cáncer de mama, mediante diversos modos de acciones hormonales y no hormonales, acciones antiinflamatorias, antiagregantes, antimitogénicas, antioxidantes, etc. Este beneficioso efecto parece aumentar con el consumo precoz de isoflavonas y su continuación durante la edad adulta. Gracias a estos variados mecanismos, podríamos extrapolar con mucha prudencia el interés de las isoflavonas a una posibilidad de prevención del cáncer de mama.
Respecto a las mujeres con antecedentes personales de cáncer de mama, es importante subrayar que la única base de reflexión que tenemos son estudios caso-testigo, estudios in vitro sobre tejidos humanos o in vivo sobre modelos animales y que, hasta el día de hoy, no se ha realizado ningún estudio clínico sobre mujeres que hayan sido diagnosticadas de cáncer de mama.
(Dr. Philippe Barat 1. Asociación española contra el cáncer, 2005 2. JAMA, Vol. 288, Nº 3, July 17, 2002 3. Milion Women Study – Lancet 2003; 362:419-27. 4. Parkin DM and al.-Cancer Incidence in five continents, 1997, IARC Lyon 5. Lee HP and al. –Dietary effects on breast-cancer risk in Singapore. Lancet 1991 May 18; 337( 8751) : 1197-200 6. Hirose K and al. – A large-scale, hospital-based case-control study of risk factors of breast cancer according to menopausal status. Japan J Cancer Res. 1995 Feb; 86( 2) :146:54. 7. Wu AH and al. –Tofu and risk of breast cancer in Asian- Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev-1996 Nov;5( 11) 901-6. 8. Yuan JM and al. –Diet and breast cancer in Shangai and Tianin, china. Br J Cancer. 1995 Jun; 71( 6) :1353-8 9. Dai Q and al. –Population-based case-control study of soyfood intake and breast cancer risk in Shangai. Br J of Cancer 2001, 85, 3,372-8. 10. Lamartinière CA and al. Neonatal genistein chemoprevents mammary cancer. Proc Soc Exp Biol Med. 1995 Jan;208( 1) :120-3 Bibliografia.